박하현 박사 송권화 교수 연구실의 박하현 박사가 2023년 9월 21일 여성생명과학기술포럼이 주최한 ‘제22회 여성생명과학기술포럼 심포지엄’에서 새별여성과학자상을 수상하였다. 새별여성과학자상은 국내 생명과학 분야의 성장 잠재성이 큰 신진 여성생명과학 기술인을 발굴하고 지속적인 성장을 격려하기 위하여 2005년 제정된 상이다. 박하현 박사는 배아의 발달 과정이 인간과 유사한 제브라피쉬 동물 모델을 활용하여 초기 배아 발달 저해 양상을 중심으로 다양한 환경 유해 물질의 발달 독성 효과를 확인하는 연구를 진행해왔다. 본 연구들을 통해 밝혀진 비표적 작용기전을 토대로 물질의 체내 손상 효과를 예측하는 플랫폼을 구축하고 위해성 예방의 발판을 마련하고자 하였으며, 해당 분야에 지속적인 연구를 통하여 32건의 SCI급 논문을 게재하여 본 수상의 영광을 안게 되었다.
산화변형 마이크로RNA로 간암 발생 억제 성공 고려대학교(총장 김동원) 생명과학부 지성욱 교수 연구팀이 암세포에서 산화 변형되는 마이크로RNA 염기 서열을 전체 해독하고, 이를 통해 유전자 정보를 제어해 간암 발생 억제에도 성공했다. 왼쪽부터 지성욱 (고려대 생명과학부 교수, 교신저자), 엄상경 (고려대 생명공학연구소 연구교수, 공동제1저자), 백종진 (고려대 대학원 분자생명과학과 박사과정, 공동제1저자), 박종윤 (고려대 대학원 분자생명과학과 박사과정, 공동제1저자), 안승현 (고려대 생명공학연구소 박사후과정 연구원, 공동제1저자) 고려대 생명공학연구소 엄상경 연구교수, 안승현 박사, 분자생명과학과 박사과정 백종진, 박종윤 학생이 공동 제1저자로 진행된 이번 연구 결과는 9월 7일(영국 현지시간) 세포 생물학 분야 최상위 국제학술지인 ‘네이처 세포 생물학(Nature Cell Biology, IF: 28.213)’에 공개됐다. 이번 연구는 고려대학교, 삼성미래기술육성사업, 한국연구재단, 한국과학기술연구원 프로그램의 지원으로 진행됐다. * 논문 제목 : “Widespread 8-oxoguanine modifications of miRNA seeds differentially regulate redox-dependent cancer development” * 공동 제1저자명 : 엄상경 (고려대 생명공학연구소 연구교수), 백종진 (고려대 대학원 분자생명과학과 박사과정), 박종윤 (고려대 대학원 분자생명과학과 박사과정), 안승현 (고려대 생명공학연구소 박사후과정 연구원) * 교신저자명 : 지성욱 (고려대 생명과학부 교수) 모든 생명체의 세포는 생명 유지와 특성을 나타내는 유전 정보를 담은 물질인 DNA와 RNA를 갖고 있다. DNA는 유전 정보를 저장하고 RNA는 이 정보를 토대로 우리 몸에 필요한 단백질을 구성하며, 해당 과정은 여러 생명 현상에서 마이크로RNA라는 물질에 의해서 제어될 수 있다. 이중 RNA는 4가지 염기(아데닌, 유라실, 구아닌, 사이토신)로 구성되는데, 특히, 산소를 사용하는 우리 몸의 세포에 이상이 발생하면, 활성 산소라는 것이 발생해 RNA 염기 중 하나인 구아닌을 8-옥소구아닌(o8G)이라는 물질로 산화 변형시킨다. □ 산화 변형된 마이크로RNA에 의한 암세포 발생 원리와 치료법을 제시 지성욱 교수팀은 2020년 8-옥소구아닌으로 변형된 마이크로RNA가 심비대증을 유발한다는 사실을 세계 최초로 발견하여 Nature지에 발표했고, 이후 활성 산소로 유발되는 것으로 가장 잘 알려진 질병 중 하나인 암세포에서의 산화 변형 마이크로RNA에 주목했다. 지성욱 교수팀은 기존의 암환자 8,687명의 염기서열 데이터를 생물정보학 기술로 대량으로 재분석하고, 새롭게 산화 변형 RNA 서열 분석 실험을 뇌종양 및 간암 세포, 간암 환자 조직, 간암 쥐 모델에서 수행하여, 암 발생에 따라 8-옥소구아닌으로 변형되는 모든 마이크로RNA를 해독하는데 성공했다. 연구진은 염기 서열의 특정 위치가 8-옥소구아닌으로 변형된 마이크로RNA를 암세포에 전달하면, 산화 변형된 마이크로RNA 종류에 따라 암세포를 촉진하거나 억제한다는 사실을 발견했다. 또한, 변형된 마이크로RNA와 결합해 그 기능을 저해하는 물질을 개발하여, 발암성 변형 마이크로RNA의 경우에는 이를 저해하여 암세포가 억제되는 효과도 규명했다. 특히, 간암환자 조직의 염기 서열 분석 결과에서도 동일한 마이크로RNA의 산화 변형이 나타나는 것을 확인했으며, 이를 모사하는 변형 서열 마이크로RNA를 간암 발생 쥐 혈관에 주입해 간암 형성이 억제되고 치료되는 효과도 규명해, 향후 암 질환 관련 신약 개발에 적용 가능할 것으로 전망된다. 지성욱 고려대 교수는 “이번 연구는 다양한 조직의 암세포에서 발생되는 8-옥소구아닌 변형 마이크로RNA의 모든 서열을 해독해 냄으로써, 활성 산소와 연관된 것으로 잘 알려진 발암 과정에서 유전자 변형과 암 발생 과정을 이해하고 치료하는 보편적인 메커니즘을 규명했다는데 큰 의의가 있다.”고 말했다.
지방세포 노화 촉진 새 기전 규명 □ 노화 연관 만성 대사질환을 유발하는 신규 신호전달 경로가 국내 연구진에 의해 밝혀졌다. □ 고려대학교 생명과학부 구승회 교수 연구팀은 한국기초과학지원연구원(KBSI) 황금숙 책임연구원 연구팀, 그리고 포스텍 생명과학과 김종경 교수 연구팀과의 공동연구를 통하여 “노화에 의한 BCAA 대사회로의 저하가 지방세포의 기능 이상 및 만성 대사질환을 유발하는 신규기전을 도출했다.”고 밝혔다. 연구 결과는 노화 연구분야 세계 최고의 국제학술지인 네이처 에이징(Nature Aging, IF=16.6)에 런던 현지시각 7월 24일자 논문으로 게재됐다. (논문명: Impaired BCAA catabolism in adipose tissues promotes age-associated metabolic derangement) □ 지방조직은 에너지 대사 항상성 조절의 핵심적 기능을 수행한다. ○ 세포노화 (cellular senescence)는 지방조직을 구성하는 지방세포, 지방전구세포 및 다양한 면역세포들에서 일어나며, 이들이 분비하는 SASP (senescence associated secretory phenotype)는 노화 촉진과 지방조직의 기능저하를 유발한다. ○ 그 결과, 간이나 근육세포의 지방 축적 및 인슐린 저항성 증가에 따른 대사질환을 유발하여 건강수명 (health span)을 감소시킨다. □ 연구진은 이전 네이처 커뮤니케이션에 발표한 연구를 통해 간에서 CRTC2 과활성화가 인슐린 저항성 및 지방간과 비만을 유도함을 밝혔었다. 하지만, 지방세포에서의 CRTC2가 노화 및 지방조직 기능에 미치는 영향에 대한 연구결과는 보고되지 않았다. □ 이번 연구에서 연구팀은 노화에 따른 지방세포에서의 CRTC2증가가 세포노화를 촉진하여, 궁극적으로 지방조직의 기능상실 및 노화 연관 만성 대사질환의 원인이 됨을 최초로 확인했다. ○ 지방조직에서 CRTC2는 PPAR gamma의 발현을 낮춰서 branched-chain 아미노산 (BCAA)의 분해를 억제하며, 이를 통한 mTOR complex 1 (mTORC1)의 활성증가를 유발함을 대사체-전사체 통합 분석을 통해서 밝혀냈다. mTORC1의 활성증가는 cellular senescence를 유발하고, 미토콘드리아 항상성을 제어하여 노화를 촉진한다. ○ 노화 생쥐의 지방세포에서는 SASP, 특히 IL-1beta 및 TNF-alpha의 분비가 증가되며, 이는 지방전구 세포의 분화능 억제 및 면역세포 조절을 통하여 지방세포 리모델링을 유도함을 단일세포 전사체 분석을 통하여 확인했다. ○ 특히, CRTC2를 지방세포에서 제거한 생쥐에서는 BCAA-mTORC1 축의 활성화가 제한되어, 궁극적으로 노화에 의한 만성 대사질환 유발이 억제되는 것을 밝히게됐다. 이는 CRTC2 또는 BCAA 분해 조절을 통한 노화 현상 억제가 가능함을 시사한다. □ 구승회 고려대 교수는 “이번 연구는 융합 오믹스 최신 기술을 활용하여 노화에 의한 CRTC2의 지방세포에서의 증가가 BCAA 분해 억제를 통하여 세포노화 및 대사질환을 유발하는 핵심 원인임을 최초로 밝혔다. 따라서, 지방세포에서 선택적으로 CRTC2를 억제하거나 PPAR gamma를 활성화시키게 되면 노화 억제 및 건강수명 연장의 효과를 기대할 수 있다”고 연구의 의의를 설명했다. (그림설명) 본 연구의 결과를 요약하는 모식도로서, CRTC2의 발현은 노화에 의해 증가되며, 이는 BCAA 이화작용의 억제 및 mTORC1 활성 증가를 통한 세포노화를 촉진함. 그 결과 TNFα 및 IL-1β 등 SASP 분비 증가를 통한 지방전구세포의 활성 감소 및 노화에 따른 지방세포 기능 저하에 따른 대사 질환을 유발하게 됨을 최초로 밝힘.
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